La historia moderna de Mondéjar está centrada de una forma casi exhaustiva en la de la familia que como señores gobernaron el pueblo y sus destinos desde el siglo XVI al XIX. Se trata de la familia de los Mendoza, de suma importancia en la historia de La Alcarria y de la provincia de Guadalajara toda. Señores de grandes extensiones de terrenos, desde La Mancha al Cantábrico, poseedores de innumerables títulos de nobleza, de rentas sin cuento y con personajes colocados en todos los puestos claves de la política y el poder durante los siglos XV y XVI, los Mendoza son también la razón única de la historia de Mondéjar, pues primero con el título de condes de Tendilla, al que luego añaden el de marqueses de Mondéjar, van a protagonizar en sus diversas generaciones todas las situaciones históricas por las que haya de pasar la villa castellana.

El primer Mendoza que ostenta el señorío mondejano es don Iñigo López de Mendoza, hijo de su homónimo el primer marqués de Santillana. Protegió especialmente a su villa de Tendilla, de la que era señor y primer conde, fundando en ella un convento de jerónimos con el título de Santa Ana, en el que mandó poner, al presbiterio, su enterramiento y el de su esposa doña Elvira de Quiñones. Hoy se conservan, algo deteriorados, en la iglesia de San Ginés de Guadalajara.

Don Iñigo López de Mendoza fue no solamente embajador de los Reyes Católicos ante el Vaticano. Allí estuvo, entre 1486 y 1487, introducido en los ambientes más cultos de la Roma renacentista, reclutando arquitectos, pintores y escultores, aprendiendo todo tipo de ideas y modos que le servirían para, a su vuelta a la meseta castellana, levantar edificios y crear su propia corte de intelectuales humanistas. Pero también fue guerrero, capitán general de la frontera de Al-Andalus y uno de los más valientes combatientes en la toma de Alhama y de la capital granadina finalmente, de la que fue nombrado alcaide de la fortaleza nazarita y capitán general del nuevo Reino de Granada. En 1512 recibió del rey Fernando el Católico el título de marqués de Mondéjar.

Esos mismos títulos los llevarían luego sus descendientes directos. El tercer conde y segundo marqués siguió las tendencias de su padre de beneficiar a Mondéjar, haciendo de él un pueblo próspero y bien dotado. Aunque casi siempre lo pasó en Granada como capitán general que era del Reino, en Mondéjar dispuso la construcción de una nueva iglesia parroquial, para lo que mandó traer a los mejores arquitectos granadinos del momento. Con planos de Pedro Machuca, mandó iniciar la construcción de un grandioso palacio marquesal que, por desgracia, no llegó nunca a concluirse. Este personaje, don Luis Hurtado de Mendoza, fue también capitán general de Granada, como su padre y solícito por mejorar la villa que daba título a su marquesado. Capitaneó el ejército real castellano en la revuelta morisca de las Alpujarras y murió en Mondéjar, en 1566, siendo luego sepultado en el convento de San Francisco en la Alhambra granadina. Su hijo, el tercer marqués, también murió en Mondéjar, en 1587 y su cuerpo fue enterrado en el convento de Granada.